Nữ vương Victoria và chồng, Vương phu Albert, lúc bấy giờ đang quan tâm đến việc tìm một người vợ cho con trai họ đồng thời là người kế vị, Albert Edward, Thân vương xứ Wales. Họ tranh thủ sự giúp đỡ của con gái, Thái tử phi Victoria của Phổ, trong việc tìm kiếm một ứng cử viên phù hợp. Alexandra không phải là lựa chọn đầu tiên, kể từ khi Vương triều Đan Mạch mâu thuẫn gay gắt với Vương triều Phổ về vấn đề Schleswig-Holstein và hầu hết họ hàng của vương thất Anh đều là người Đức. Cuối cùng, sau khi loại đi những ứng cử viên khác, họ quyết định Alexandra là "người duy nhất được chọn".

Ngày 24 tháng 9 năm 1861, Thái tử phi Victoria giới thiệu anh trai bà Albert Edward với Alexandra tại Speyer. Gần 1 năm sau, vào ngày 9 tháng 9 năm 1862 (sau ồn ào tình cảm với Nellie Clifden và cái chết của cha), Albert Edward giới thiệu Alexandra tại Lâu đài ở Laeken của ông bác, Vua Leopold I của Bỉ[4].

Cặp đôi kết hôn vào ngày 10 tháng 3 năm 1863 tại nhà thờ Thánh George, Lâu đài Windsor[5]. Việc chọn địa điểm đã bị chỉ trích rộng rãi. Vì buổi lễ tổ chức ngoài London, truyền thông phàn nàn rằng số đông dân chúng không thể xem cảnh tượng này. Những vị khách tiềm năng cho rằng họ khó xử vì nơi này rất khó đến, và vì địa điểm khá nhỏ, một số người mong đợi được mời đã phải thất vọng. Triều đình Đan Mạch đã bị xuống tinh thần vì chỉ những mối quan hệ gần gũi nhất với Alexandra mới được mời. Triều đình Anh vẫn đang trong thời gian để tang Vương phu Albert, nên nữ giới bị hạn chế mặc màu xám, màu hoa cà hay màu tím nhạt. Khi cặp đôi rời Windsor đi hưởng trăng mật tại dinh thự Osborne trên đảo Wight, họ được reo hò cổ vũ bởi các học sinh trường trung học Eton bên cạnh, bao gồm cả Bá tước Randolph Churchill.

Đến cuối năm 1863, cha của Vương phi xứ Wales kế thừa ngai vàng Đan Mạch, em trai bà trở thành Quốc vương Hy Lạp, em gái bà đính hôn với Hoàng Thái tử Tsesarevich của Đế quốc Nga, và Alexandra hạ sinh đứa con đầu lòng. Việc lên ngôi của cha bà càng làm gia tăng mâu thuẫn xung quanh vấn đề Schleswig-Holstein. Liên minh Đức đã xâm chiếm thành công Đan Mạch, giảm đi 2/5 lãnh thổ Đan Mạch. Thân vương và Vương phi xứ Wales ủng hộ cho phe Đan Mạch trong cuộc chiến, bất chấp sự tức giận của Nữ vương Victoria và Thái tử phi của Phổ. Cuộc chinh phạt của người Phổ đối với lãnh thổ Đan Mạch càng làm gia tăng sự thù hận của Alexandra với người Đức đến hết cuộc đời của bà.

Người con đầu của Vương phi xứ Wales, Albert Victor, bị sinh non trước 2 tháng vào đầu năm 1864. Alexandra đã thể hiện sự tận tâm với các con của mình: "Bà ấy tự hào khi đến nơi chăm sóc các đứa trẻ, đeo một chiếc tạp dề bằng nỉ lên người, tự tắm cho các con và nhìn lũ trẻ ngủ trên những chiếc giường nhỏ"[6]. Thân vương và Vương phi xứ Wales có tất cả 6 người con: Albert Victor, George, Louise, Victoria, Maud, và John. Tất cả những lần mang thai của Vương phi xứ Wales đều sinh non, nhà viết tiểu sử Richard Hough cho rằng bà cố tình nói dối với Nữ vương Victoria về thời gian chào đời của đứa trẻ vì bà không muốn Nữ vương có mặt trong thời khắc lâm bồn[7].

Lần mang thai thứ sáu và cũng là cuối cùng của Alexandra là một thảm kịch khi đứa trẻ qua đời chỉ một ngày sau khi sinh. Bất chấp những lời cầu xin giữ riêng tư của Alexandra, Nữ vương Victoria vẫn quyết định công bố một thời gian để tang cho toàn bộ triều đình, điều này vô tình khiến báo chí không những không tiếc thương mà còn mô tả lần sinh đẻ cuối cùng của Vương phi xứ Wales là "một ca sinh non tệ hại" và việc để tang rầm rộ chỉ là một hành động "kỳ quái bệnh hoạn”. Vương phi xứ Wales kể từ lần sinh cuối cùng bắt đầu mắc chứng lãng tai và tai bà ngày càng điếc nặng hơn.

Năm 1887, Vương phi xứ Wales gặp Joseph Merrick, người được biết tới với biệt danh "The Elephant Man" vì bề ngoài dị tật bẩm sinh. Bà đã không ngại tháo găng tay và bắt tay với Joseph và ngồi trò chuyện với ông, một trải nghiệm được ông tả là "vui mừng khôn xiết". Alexandra tặng Joseph một tấm ảnh có chữ ký của mình, thứ trở thành một tài sản quý giá nhất của ông. Mỗi năm sau đó, Princess Alexandra đều gửi cho ông một tấm thiệp Giáng Sinh. Nhờ mối quan hệ với Vương phi xứ Wales, Joseph được xã hội và giới thượng lưu quan tâm hơn và ông được hưởng đãi ngộ chăm sóc tốt hơn cho tới khi qua đời vào ngày 11 tháng 4 năm 1890[8].